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王恩多研究组揭示人线粒体丙氨酰-tRNA合成酶识别tRNA独特机制

        2月15日,国际学术期刊Nucleic Acids Research发表了万博代理登入王恩多研究组最新研究成果 “The G3-U70-independent tRNA recognition by human mitochondrial alanyl-tRNA synthetase”。
 
        丙氨酰-tRNA合成酶(AlaRS)催化tRNAAla的氨基酰化水平,生成Ala-tRNAAla。细菌、真菌及真核生物细胞质的tRNAAla主要依赖tRNA氨基酸接受茎单一的碱基对G3-U70作为被AlaRS识别的关键元件;与之对应的,AlaRS具有保守的识别G3-U70的氨基酸模块;小鼠细胞质AlaRS编校反应的微弱降低导致神经退行性疾病。王恩多研究组的前期工作表明,人线粒体AlaRS (hmtAlaRS)的编校反应对于胚胎发育至关重要(Nucleic Acids Res., 2018)。此外,hmtAlaRS基因(AARS2)上的R592W突变导致致死性早发性心脏病;而研究组最近的工作也表明,AARS2 R580W突变也导致致死性早发性心脏病(Hum Mol Genet., 2019)。但对于hmtAlaRS如何识别人线粒体tRNAAla (hmtRNAAla)完全未知。
 
        在王恩多研究员与周小龙研究员的共同指导下,博士研究生曾奇玉等发现, hmtAlaRS/hmtRNAAla具有区别于常规AlaRS/tRNAAla的特征: hmtRNAAla缺乏G3-U70、hmtAlaRS识别G3-U70的模块已发生显著变异,提示hmtAlaRS识别hmtRNAAla进化出独特规律。研究发现,hmtAlaRS是独特的单体形式;区别于线虫(C. elegans)及酵母(S. cerevisiae)线粒体AlaRS,hmtAlaRS通过非依赖G3-U70的独特方式识别hmtRNAAla,与果蝇(D. melanogaster)线粒体AlaRS识别tRNAAla具有明显异同,牵涉氨基酸接受茎更多的碱基对;hmtAlaRS显著地误活化非对应氨基酸Gly,利用高效的非依赖tRNA的转移前编校途径及转移后编校途径可以去除非对应的Gly以保证线粒体翻译的精确性,进一步鉴定了编校过程中tRNA转位的核心氨基酸元件;发现心脏病致病点R592W不影响蛋白质的稳定性及经典活力,暗示其通过非经典功能导致疾病,相关小鼠实验正在进行。
 
        本研究首次系统揭示了人线粒体AlaRS识别氨基酸及tRNA的基本规律、阐明了线粒体AlaRS不依赖于G3-U70的识别机制,为氨基酰-tRNA合成酶与tRNA的共进化理论提供了新的证据。
 
        本研究得到了科技部、基金委、中科院及上海市科委的项目资助。
 
        文章链接

The G3-U70-independent tRNA recognition by human mitochondrial AlaRS and its co-evolution with mitochondrial tRNAAla

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