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杨巍维研究组揭示6-磷酸葡萄糖酸脱氢酶在促进胶质瘤生长和放疗抵抗中的分子机制

        3月1日,国际学术期刊Nature Communications在线发表了万博代理登入杨巍维研究组的最新研究成果:“Tyrosine phosphorylation activates 6-phosphogluconate dehydrogenase and promotes tumor growth and radiation resistance”。该研究揭示神经胶质瘤中,表皮生长因子受体(EGFR)信号通路磷酸化并激活6-磷酸葡萄糖酸脱氢酶(6PGD),从而促进肿瘤生长和放疗抵抗。
 
        神经胶质瘤是颅脑内最为常见的原发性肿瘤,在原发性肿瘤中占比70%以上,其中,以多形性胶质母细胞瘤(GBM)恶性程度最高。传统的手术加放化疗方案并不能显著延长患者的生存期,其中位生存期只有14.6 个月。前人研究发现,大约40%的GBM肿瘤组织高表达EGFR,其中又有50%的肿瘤组织可以检测到EGFR的持续激活突变EGFRVIII。EGFR在胶质瘤的发生发展和放化疗敏感性方面有着重要的作用。
 
        6PGD是参与糖酵解支路——磷酸戊糖途径(PPP)第三步反应的酶,也是PPP的限速酶之一。磷酸戊糖途径可以产生还原型辅酶II(NADPH)和5-磷酸核酮糖(Ru-5-P)。其中NADPH是细胞内重要的还原剂,参与活性氧(ROS)的清除,促进DNA损伤的修复。Ru-5-P会进一步生成5-磷酸核糖,参与核苷酸的从头合成与补救合成途径,促进肿瘤细胞增值与DNA损伤的修复。
 
        杨巍维组的最新研究表明,EGFR可以通过酪氨酸蛋白激酶Fyn磷酸化6PGD 第481位酪氨酸(Y481)。6PGD Y481磷酸化后改变了6PGD和底物——氧化型辅酶II(NADP+)的亲和力,增加了6PGD的酶活性,促进了PPP的代谢流、DNA合成、细胞增殖以及DNA损伤的修复。通过对大量胶质瘤病人样本进行免疫组织化学分析,研究人员发现6PGD Y481磷酸化与蛋白激酶Fyn的表达,以及病人预后和胶质瘤分级均密切相关。该工作首次揭示了EGFR通过下游Fyn直接磷酸化并激活6PGD的活性调控新机制;提示了6PGD Y481可以作为指示胶质瘤预后标志物,以及通过抑制6PGD Y481磷酸化来抑制胶质瘤生长,并降低胶质瘤放疗抵抗的治疗方案。
 
        杨巍维研究员为该论文的通讯作者。杨巍维组博士研究生刘瑞隆、温州医科大学李文峰副教授、新华医院陶帮宝副教授,广州大学王雄军副教授为该论文的共同第一作者。该项研究工作得到了中国国家自然科学基金、中国科学院战略优先研究项目和青年千人计划的资助。该研究数据收集工作得到生化与细胞所公共技术服务中心分子平台,化学平台和动物平台的支持。
 
        原文链接

        脑胶质瘤中,持续激活的EGFR通过下游激酶Fyn磷酸化并激活6PGD。在正常ROS水平下,6PGD的活化通过产生核苷酸合成的原料Ru-5-P,促进DNA的合成,从而促进肿瘤细胞增殖;在电离辐射造成DNA损伤的情况下,ROS水平升高,6PGD活化产生的NADPH和Ru-5-P促进ROS清除与DNA损伤的修复,从而促进肿瘤细胞放疗抵抗。

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